Мэтью Грегори Льюис родился в Лондоне в семье известных людей: отец его был крупным политическим деятелем, а мать имела значение при дворе. Льюис получает отличное образование - он обучается в Вестминстерской школе и колледже Крайст-Чёрч в Оксфорде. Так как родители ему прочили дипломатическую карьеру, Мэтью проводил все свои каникулы за границей, изучая языки. В 1792 году Мэтью Льюис путешествует по Германии, собирает местный фольклор. Здесь он знакомится с видными представителями немецкой культуры, романтиками.

В 1794 году Льюис получает назначение в Гаагу на пост Британского атташе. Именно в Гааге он и создает свой первый роман Монах (The Monk). Здесь же и издает его, правда анонимно.

"Монах" до сих пор считается одним из самых продуманных, тщательно сконструированных произведений. События романа до последнего остаются загадкой для читателя, предсказать дальнейшее развитие совершенно невозможно. Читателю остается только влится в колорит эпохи и национального характера произведения.

С 1796 по 1800 годы заседает в Британском Парламенте, но вместе с тем пишет много пьес, стихов, заводит знакомство с Байроном, Скоттом, Шелли. С 1799 по 1808 года выходят известные сборники Льюиса - "Ужасные повести" в 1799, "Волшебные повести" в 1802 и "Романтические повести" в 1808 годах.

В 1815 году Мэтью Грегори Льюис поднимает хозяйственность на Ямайке. Самое значительное - он отменил рабство на плантациях Ямайки. Также, благодаря ему, были усовершенствованы орудия труда.

Именно на Ямайке Льюис заболевает желтой лихорадкой, от которой впоследствии умирает по пути на родину в 1818 году.